Jako klinicyści chcemy wiedzieć, czy to działa in vivo.

Jako klinicyści chcemy wiedzieć, czy to działa in vivo.

W 1999 Robinson skomentował:

Wyniki tych eksperymentów wywołały kłótnię między Linusem a mną, która zakończyła naszą 16-letnią wspólną pracę. Nie był skłonny zaakceptować udowodnionego eksperymentalnie faktu, że witamina C w zwykłych dawkach przyspiesza tempo wzrostu raka płaskonabłonkowego u tych myszy.

W tamtym czasie Linus promował swoje twierdzenie, że „za pomocą samej witaminy C można zapobiegać i leczyć 75% wszystkich nowotworów”. Twierdzenie to okazało się pozbawione eksperymentalnych podstaw i nieprawdziwe. . . . Witamina C zwiększała tempo wzrostu raka w ludzkich odpowiednikach od 1 do 5 gramów dziennie, ale hamowała tempo wzrostu raka przy dawkach rzędu 100 gramów dziennie (blisko dawki śmiertelnej), podobnie jak inne środki niedożywienia [ 23].

Oczywiście mogą to być tylko kwaśne winogrona po kłótni między starymi keraderm apteki przyjaciółmi, ale może to być tylko jedna strona bardziej zniuansowanej historii. Może być również tak, że przyspieszenie wzrostu opisywane przez Robinsona może nie wynikać z zachowania wszystkich guzów, a nawet większości guzów w odpowiedzi na wysokie dawki witaminy C. Jednakże, jeśli wyniki Robinsona, jak donosił później, były prawidłowe, w przypadku Okazało się, że co najmniej jedna witamina C z guza nie hamuje wzrostu, ale raczej go przyspiesza. Widoczna chęć Paulinga do zatajenia danych, które nie pasowały do ​​jego hipotezy dotyczącej witaminy C i zwolnienia człowieka, którego eksperymenty dostarczyły takich danych, należy uznać, szczególnie biorąc pod uwagę ugodę o zniesławienie, która była wynikiem działań prawnych Robinsona. Przedstawienie Paulinga jako naukowca niesprawiedliwie oczernianego za jego idee, które były poza głównym nurtem, może zawierać element prawdy, ale tylko element. Cała historia nie jest aż tak pochlebna dla Paulinga i zasłużył sobie na więcej niż trochę oczerniania, które na niego narzucano za jego propagowanie witaminy C i jego rolę w promowaniu medycyny ortomolekularnej, która polegała głównie na zalecaniu megadawek witamin i składników odżywczych w leczeniu choroby.

Oczywiście, odejście od łaski, tak jak Pauling, doprowadziło do życzeń tego najbardziej amerykańskiego z historii: jego triumfu i słuszności, nawet jeśli pośmiertnie. Przynajmniej tak wielbiciele Paulinga mają nadzieję od co najmniej 20 lat.

„Usprawiedliwienie” Linusa Paulinga w XXI wieku? (Weź 1)

Jednym z aspektów wątpliwych „alternatywnych” terapii jest to, że praktycznie żadna ilość dowodów nie może przekonać ich zwolenników, że ich ulubiona terapia naprawdę i naprawdę nie działa. Jednak w przypadku witaminy C jako terapii przeciwnowotworowej jedną z luk w badaniach klinicznych, która nie wykazała skuteczności, jest to, że we wszystkich dobrze zaprojektowanych randomizowanych badaniach klinicznych badano witaminę C doustną. Dowody dotyczące dożylnego podawania dużych dawek nie były tak obfite, a przeoczenie to zostało wykorzystane przez wszystkich praktyków CAM, z których niektórzy obiecywali niemal cudowne rezultaty dożylnego podawania witaminy C, czasami w połączeniu z różnymi innymi suplementami i minerałami, a nawet tak wcześnie. w 2000 r. niektórzy „konwencjonalni” lekarze i naukowcy sugerowali, że konieczna jest ponowna ocena lub że dożylna witamina C może poprawić jakość życia pacjentów z rakiem.

Okazuje się, że pojawiające się dane wykazały, że askorbinian był w różny sposób toksyczny dla niektórych linii komórek nowotworowych w stężeniach od milimolowych do dziesiątek milimolowych. To niesamowicie wysokie stężenie, które trzeba osiągnąć we krwi i tkankach. Rzeczywiście, gdybyś powiedział większości farmakologów, że masz nowy eksperymentalny związek do leczenia raka (lub jakiejkolwiek innej choroby, jeśli o to chodzi), ale że wymaga on stężenia 10 mM we krwi i tkankach, prawie wszyscy z nich sugerowaliby że w pośpiechu poddajesz się, ponieważ trudno jest osiągnąć tak wysokie stężenia u ludzi bez toksyczności. Mimo to dwa i pół roku temu pojawiło się badanie opublikowane w PNAS przez Marka Levine’a i jego współpracowników z Narodowego Instytutu Cukrzycy oraz Chorób Układu Pokarmowego i Nerek przy Narodowym Instytucie Zdrowia. Badanie PNAS było po prostu badaniem in vitro z użyciem pięciu linii komórek nowotworowych, które wykazały selektywną toksyczność askorbinianu w komórkach nowotworowych w porównaniu z normalnymi komórkami w stężeniach, które są osiągalne przy dożylnych dawkach askorbinianu. Okazuje się, że askorbinian był od czterech do dwudziestu razy bardziej toksyczny dla testowanych komórek nowotworowych niż dla normalnych komórek, a zabijanie komórek zależało od wytwarzania nadtlenku wodoru, ponieważ zostało zniesione, gdy komórki zostały wstępnie potraktowane zmiataczami nadtlenku. To dość prosty artykuł. Moim jedynym problemem było to, że stężenia użytego askorbinianu były bardzo wysokie, w zakresie od 2 do 20 mM (stąd potrzeba bardzo dużych dawek dożylnych witaminy C, aby osiągnąć taki poziom we krwi) i że Levine używał tylko monocytów, limfocyty, fibroblasty i komórki nabłonka sutka jako „normalne” komórki. Ponadto wystawił komórki na działanie askorbinianu tylko przez godzinę, mimo że sam artykuł podaje, że wydalenie dużej dożylnej dawki witaminy C z organizmu może zająć kilka godzin. Wtedy myślałem, że artykuł przedstawia interesującą obserwację in vitro, ale, jak mówią, można zabić komórki nowotworowe in vitro prawie wszystkim, jeśli odpowiednio podkręci się stężenie. Eksperymenty in vitro mogą generować hipotezy, ale są one z natury wysoce sztucznymi systemami. Jako klinicyści chcemy wiedzieć, czy to działa in vivo. Wiele z nich to chemioterapeutyki, które wydają się zabijać komórki rakowe selektywnie in vitro, ale nie sprawdzają się w doświadczeniach na zwierzętach. Podsumowując, to badanie nie było oszałamiającym potwierdzeniem Paulinga.

Mniej więcej w tym samym czasie w Canadian Medical Association Journal (CMAJ) opublikowano inne badanie, które również przeprowadzili Mark Levine i jego współpracownicy we współpracy z grupą z McGill University. Opierając się na koncepcji, że tylko dożylne dawkowanie może wytworzyć wystarczająco wysoki poziom askorbinianu we krwi i to jest powód, dla którego poprzednie badania nie wykazały korzyści z wysokich dawek witaminy C, zgłoszono trzy przypadki raka, z których wszystkie otrzymały duże dawki witaminy C i wszyscy z nich, jak twierdzono, wykazali znacznie dłuższe niż oczekiwano przeżycie. Problem polega na tym, że było ich o wiele mniej, niż zostało zgłoszone, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że to badanie było typu, którego szczególnie nie cierpię (ale którego zwolennicy CAM szczególnie kochają), tak zwanej serii „najlepszego przypadku”.

Na przykład pierwszy z trzech zgłoszonych pacjentów miał raka nerkowokomórkowego z przypuszczalnymi przerzutami do płuc i otrzymywał 65 g witaminy C dożylnie dwa razy w tygodniu przez 10 miesięcy. Przerzuty do płuc nigdy nie zostały potwierdzone biopsją jako rak nerkowokomórkowy, co pozostawia pewne wątpliwości. Przyjmijmy jednak, że prawdopodobnie były to prawdziwe przerzuty do płuc, mimo że żaden z nich nigdy nie został poddany biopsji. (Nie zawsze wykonujemy biopsję przerzutów, aby udowodnić, że są to przerzuty, szczególnie jeśli biopsja byłaby nadmiernie ryzykowna. Jednak w onkologii generalnie zawsze lepiej jest mieć diagnozę tkankową niż nie.) Problem w tym, że rak nerkowokomórkowy jest typ guza, który jest jednym z częściej zgłaszanych typów guza, który przechodzi niewyjaśnione spontaniczne remisje. To rzadkie, ale na pewno zostało to udokumentowane. Pacjentka otrzymała również szereg innych „alternatywnych terapii”, w tym ekstrakt z białka grasicy, N-acetylocysteinę, niacynamid i cały ekstrakt z tarczycy. To skłoniło mnie do pytania: Jeśli autorzy wierzyli, że alternatywne terapie, takie jak wysokodawkowa witamina C, mogą wyleczyć niektóre nowotwory, dlaczego automatycznie zakładali, że musi to być witamina C? Dlaczego nie mógł to być tak samo prawdopodobny jeden z pozostałych zabiegów lub ich kombinacja? Los tej pacjentki ostatecznie nie był dobry: „Niestety u kobiety – od dawna palącej papierosy – cztery lata później zdiagnozowano drobnokomórkowego raka płuca. Ponownie zdecydowała się na leczenie witaminą C, ale drugi rak nie zareagował”. Czy w drugim guzie była oporność na witaminy w przeciwieństwie do pierwszego, czy też pierwszy guz po prostu przeszedł w spontaniczną remisję, czy też było to coś innego? W tej sprawie niewiele można powiedzieć.

Drugi przedstawiony przypadek dotyczył mężczyzny z pierwotnym guzem pęcherza moczowego z wieloma guzami satelickimi. Wszystkie zostały wycięte przezcewkowo z wyraźnie wyraźnymi marginesami przy użyciu cystoskopu. Zamiast dodatkowej konwencjonalnej terapii, mężczyzna wybrał dożylnie witaminę C i 9 lat później został uznany za żywego i zdrowego. Normalnie byłby to guz o dość złym rokowaniu bez dalszej terapii, ale, jak wskazuje towarzyszący komentarz, odnotowano długoterminowe przeżycie przy samej terapii chirurgicznej. Rzeczywiście, ten przypadek przypomina mi wiele pacjentek z rakiem piersi, które poddają się wycięciu guza pierwotnego, rezygnują z terapii uzupełniającej na rzecz terapii alternatywnej, a następnie przypisują swoje przeżycie nie konwencjonalnej terapii (operacji), ale raczej terapii alternatywnej. Ponadto pacjent ten przyjmował również różne inne alternatywne terapie, co ponownie prowadzi do pytania: dlaczego autorzy założyli, że była to witamina C? Mogą być poprawne, ale jest zbyt wiele mylących czynników. To mogła być równie prawdopodobna operacja.

Wreszcie trzeci pacjent miał duży guz przykręgosłupowy, który okazał się być chłoniakiem rozlanym z komórek B. Zgodziła się na radioterapię, ale odmówiła chemioterapii, zamiast tego zdecydowała się na dożylną witaminę C. Ona również zastosowała wiele innych alternatywnych terapii, w tym beta-karoten, bioflawonoidy, siarczan chondroityny, koenzym Q10, dehydroepiandrosteron, wieloskładnikowy suplement witaminowy, N- acetylocysteina, suplement roślinny i tabletki bizmutu. To całkowicie absurdalne, aby włączyć ten przypadek jako „dowodu” na skuteczność witaminy C. Poza mylącym czynnikiem, jakim jest stosowanie wielu alternatywnych terapii, pacjent, który zgłosił, miał tylko, o ile można powiedzieć z opisu przypadku, stopień I rozproszenia B chłoniak komórkowy. Sama radioterapia była powszechną terapią takich guzów i jest dobrze znana z tego, że jest w stanie zapewnić długotrwałe przeżycie w takich przypadkach. Aby spróbować wykazać, że było to coś innego niż choroba w stadium I, autorzy poczynili wiele obserwacji, że pacjent później rozwinął powiększone węzły chłonne w wielu innych basenach węzłowych w ciągu dziesięciu lat. Jednak nigdzie nie donieśli, że którykolwiek z tych powiększonych węzłów chłonnych został kiedykolwiek poddany biopsji, aby jednoznacznie udowodnić, że są to chłoniaki nawracające, a jedynym odnotowanym wynikiem patologicznym była biopsja guza przykręgosłupowego. Jedna rzecz, na którą onkolodzy, z którą pracowałem, zawsze nalegają przed zdiagnozowaniem nawrotu chłoniaka, jest dowodem na podstawie diagnozy tkankowej i jest bardzo zastanawiające, dlaczego tak prosta procedura nie została wykonana w pewnym momencie w ciągu dziesięcioletniej historii zgłoszonych przypadków. Byłoby bardzo łatwo wykonać biopsję któregokolwiek z powierzchownych węzłów chłonnych, o których doniesiono, że uległy powiększeniu. Kolejnym punktem, który zauważyłem, było to, że patrząc na opisy autorów, tylko jeden z tych węzłów mógłbym nawet uznać za szczególnie podejrzany (węzeł nadobojczykowy o długości 3 cm). Większość zgłoszonych węzłów została jedynie opisana jako „wyczuwalna” lub jako mierząca 1,0 lub 1,5 cm, co mieści się w normalnym zakresie dla węzłów chłonnych w tych basenach.

To badanie jest jednym z powodów, dla których naprawdę nie znoszę serii „najlepszego przypadku”. Zwolennicy CAM uwielbiają jednak takie serie, ponieważ pozwalają im wybierać pacjentów. Problem polega na tym: nawet jeśli te trzy przypadki reprezentują uzasadnione reakcje guza na witaminę C, nie mamy pojęcia, jaki jest mianownik. Przypadki te były gromadzone przez wiele lat i nie można wiedzieć, ile tysięcy pacjentów przeszło podobne schematy leczenia witaminą C bez żadnej odpowiedzi. Właściwie trudno mi nie wskazać, że były to najlepsze przypadki, jakie autorzy mogli wymyślić na przestrzeni wielu lat, a mimo to są tylko nieznacznie bardziej przekonujące niż anegdoty. Konkluzja: od 2006 r. dowody potwierdzające stosowanie witaminy C w leczeniu raka, zarówno dożylnie, jak i doustnie, nie były przekonujące. Biorąc pod uwagę, że nawet teoretycznie potrzebne byłyby bardzo wysokie stężenia askorbinianu, to znaczy bardzo wysokie dawki, aby efekt, który in vitro był dość słaby, sprawiał, że całość wydawała się długim biegiem dla krótkiego slajdu.

„Usprawiedliwienie” Linusa Paulinga w XXI wieku? (Weź 2)

Przewiń do lipca i sierpnia 2008 r.

Minęło dwa i pół roku, a Levine i wsp. wrócili, tym razem z innym badaniem opublikowanym w PNAS zatytułowanym „Farmakologiczne dawki askorbinianu działają jako prooksydant i zmniejszają wzrost agresywnych heteroprzeszczepów guzów u myszy”. Tym razem przeprowadzili badania na zwierzętach. Po raz kolejny badania te wykazują umiarkowanie pozytywne wyniki. Po raz kolejny cała obsesja na punkcie używania witaminy C w leczeniu raka, nawet jeśli wyniki Levine’a utrzymują się, jak donosi, wydaje mi się długim biegiem na krótki slajd. Po raz kolejny zastanawiam się, dlaczego istnieje tak duże zainteresowanie tym, co, nawet jeśli to „działa”, wydaje mi się uciążliwą i tylko umiarkowanie skuteczną terapią przeciwnowotworową.

Jak dobre jest badanie? Odpowiedź: W porządku, ale to nic specjalnego. W rzeczywistości nie jest szczególnie „mięsisty”, z zaledwie czterema cyframi, z których jedna jest zasadniczo powtórzeniem poprzedniego artykułu PNAS Levine’a z dodanymi kilkoma dodatkowymi liniami komórkowymi. Rzeczywiście, gdyby ten artykuł nie dotyczył kontrowersyjnej i wątpliwej terapii, o której sądzono, że uznano ją za niezadowalającą, a zamiast tego dotyczyłby nowego chemioterapeutyku przeciwnowotworowego, przypuszczam, że ten wynik byłby postrzegany jako umiarkowanie obiecujący, ale nic wstrząsającego. Jednak nie chodzi o jakiś nowy środek chemioterapeutyczny; chodzi o witaminę C. W związku z tym wzbudziła spore zainteresowanie w prasie, gdy pojawiła się kilka tygodni temu.

Zasadniczo, to badanie przedstawia wyniki eksperymentów in vivo na mysich modelach guzów przy użyciu wysokiej dawki witaminy C w leczeniu guzów. We wstępie Levine twierdzi, że powodem, dla którego poprzednie badania z zastosowaniem dużych dawek witaminy C w leczeniu raka nie wykazały działania przeciwnowotworowego, było to, że lek był podawany doustnie. Ludzki organizm, jak podkreśla, utrzymuje dość ścisłą kontrolę nad dopuszczalnym stężeniem witaminy C we krwi i nie jest możliwe podniesienie tego stężenia powyżej pewnego poziomu poprzez samo dawkowanie doustne. Levine postawił hipotezę, że jeśli poziom askorbinianu we krwi mógłby zostać zwiększony znacznie poza limit, który można osiągnąć przy dawkowaniu doustnym, może on osiągnąć stężenia w zakresie 10 mM, który jest zakresem stężeń, w którym wykazał, że askorbinian może zabijać komórki nowotworowe in vitro.

Jedną bardzo ważną rzeczą, którą należy tutaj podkreślić, jest to, że w tych dawkach askorbinian nie działa jako składnik odżywczy. Nie jest to „odżywcze” leczenie raka, jak twierdzą niektórzy zwolennicy CAM. Działa raczej jak lek, a dokładniej prolek, który generuje rodniki nadtlenkowe i askorbinianowe. (Nie jest niczym niezwykłym, że przeciwutleniacze stają się prooksydantami, gdy są podawane w dużych dawkach.) W rzeczywistości są to dawki wiele, wiele, wiele razy większe niż wymagane do prawidłowego odżywiania; są prawdziwymi „megadozami”. Aby zilustrować tę kwestię, zauważam, że dawki stosowane u myszy przez Levine i wsp. były rzędu do 4 g/kg dwa razy dziennie.

Published
Categorized as Blog